故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。

　　洗心革面之后，格鲁（史蒂夫·卡瑞尔 Steve Carell 配音）作为特工成绩斐然，却因未能打败坏小子巴萨扎·布莱德（崔·帕克Trey Parker 配音）而被新局长扫地出门。就在此时，他收到一封远方来信，这才得知自己原来还有一个双胞胎兄弟德鲁（史蒂夫·卡瑞尔 Steve Carell 配音）。在德鲁盛情邀请下，格鲁带着妻子露西•王尔德（克里斯汀·韦格 Kristen Wiig 配音）以及玛戈（米兰达·卡斯格拉夫 Miranda Cosgrove 配音）、伊迪丝（达娜·盖伊 Dana Gaier 配音）和阿格蕾丝（埃尔希·费舍 Elsie Fisher 配音）来到了他亲生父亲所居住的地方探亲。德鲁天真烂漫，却一心想和哥哥搭档成为坏蛋二人组。格鲁虽然暂时回归狂野，可正义之心并未泯灭。
　　尤其当巴萨扎邪恶的计划和三个可爱的孩子牵扯到一起时，他再也无法坐视不理……

　　英国政府邀请抗击鲨卷风的英雄芬•谢泼德参加关于抵御鲨卷风的高级会议。但他的好友诺娃在此时紧急联系他前往巨石阵探寻人类祖先抵御鲨鱼的秘密。两人在神秘洞穴中取得神器，却没想到引发了大规模的风暴，无数鲨鱼从天而降，世界各地接连遭遇灾难。芬和诺娃匆忙赶回，与半机器人的妻子阿普里尔和小儿子吉尔并肩作战。然而风暴太过猛烈，诺娃没能保护好吉尔，致使他被卷入风暴。芬和阿普里尔心急如焚，想方设法欲进入风暴救出儿子。他们被风暴带到瑞士、澳大利亚、巴西、意大利和日本，所到之处哀鸿遍野，一片狼藉。这时，被海上核废料污染发生变异的鲨鱼愈发凶猛，芬的家人朋友纷纷殉难，噩耗接踵而至。痛心疾首的夫妇二人将何去何从，他们将如何阻止灾难的继续？

　　碧海蓝天、安逸舒适的港口城市杜王町，在过去三年里相继发生离奇诡异的死亡事件。一时间天堂变成地狱，人人自危。废柴男生广濑康一（神木隆之介 饰）上学路上遭到不良少年刁难，不过却由此结识了同班同学东方仗助（山崎贤人 饰）。留着飞机头的东方仗助拥有神秘的“替身”，这让他和他人截然不同。他通过“替身”制止了一场便利店抢劫案，结果反被连续杀人事件的制造者安杰洛——片桐安十郎（山田孝之 饰）盯上。不久后，名叫空条承太郎（伊势谷友介 饰）的男子来到杜王町，东方由此知道了自己的身世。与此同时，名叫虹村形兆（冈田将生 饰）且拥有替身能力的男人露出了他的爪牙，一场大战在所难免……
　　本片根据荒木飞吕彦的同名漫画改编。